孙悟空成为 “斗战胜佛” 后，决意放弃佛位回到花果山 “退休”，但天庭派出二郎神率领天兵天将再临花果山，以屠戮花果山为挟 “请” 回悟空，最终悟空落败 。其六根中的五根 —— 眼、耳、鼻、舌、身 —— 被作为奖赏，分给五位妖王 —— 黑熊、貂鼠、黄眉、百眼、牛魔，而其 “意” 则化为一块奇石，落在花果山巅 。
此后，世代以来无数猴子猴孙从花果山出发，历经艰难险阻，挑战妖王，试图寻回并搜集 “五根”，进而合而为一复活孙悟空。玩家扮演的主角 “天命人” 就是猴子猴孙中的一员，在猪八戒的陪伴、引导和帮助下，击败五大妖王，寻得 “五根”1。一路上，玩家通过 “天命人” 视角，了解诸仙众神的缘分和故事，这些故事或续接、或呼应《西游记》原著剧情，如黄眉怪与金蝉子的对赌、牛魔王的中年危机、天蓬元帅的未了前情等。
最终，“天命人” 携 “五根” 进入孙悟空生前记忆，战胜悟空残存意念和身躯，清除悟空不净 “六根”，戴上金刚紧箍，收紧心猿意马，承接 “孙悟空” 名号、装备和法术，成为下一个 “孙悟空”。 需要注意的是，在众多 3A 大作中，剧情和结局往往是多线、多个的，以上所述可能只是《黑神话：悟空》的剧情和结局之一 。
